Science：海洋“化学积木”巧搭抗癌新星！科学家成功全合成天然分子Gukulenin A

卵巢癌被称为“沉默的杀手”，是全球女性癌症死亡的主要原因之一。据统计，每年全球约有31万新发病例，20万人因此丧生；由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已至晚期，治疗手段有限且五年生存率长期低迷。基于这样的背景，科学家不断从自然界中寻找抗癌新希望，而这一次，答案藏在海洋深处。

2010年，科学家从韩国海域的一种海绵生物Phorbas gukhulensis中分离出一种结构极为复杂的分子：Gukulenin A，其在动物实验中展现出对抗卵巢癌的潜力，被誉为“海洋化学的明珠”。然而十四年来，全球竟无一家实验室能成功在试管中“复刻”出这一分子。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Three-component assembly and structure–function relationships of (–)-gukulenin A”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究不仅首次实现了Gukulenin A的全合成，还“顺手”造出了15种“变体”并找到了其抗癌活性的关键结构。

什么是Gukulenin A？为什么它如此“难合成”？

Gukulenin A属于α-托酚酮（α-tropolone）类天然产物，这类分子具有一个七元环结构，环上带有一个羟基，旁边紧邻着一个极化的碳-氧键。这种特殊结构赋予了其永久的分子偶极和芳香稳定性，使其既能“抓住”金属离子，又具备独特的化学反应性。然而，Gukulenin A的结构堪称“化学家的噩梦”：1）两个芳香性托酚酮环，如同两个不稳定的“电磁铁”；2）九个手性中心，意味着分子在空间中可以有数百种可能的构型，而只有一种是有效的；3）多个不稳定官能团，稍有不慎就会导致合成反应“中途崩盘”。研究者Seth Herzon形容道，其就像一座用扑克牌搭成的摩天楼，轻轻一碰就全塌了。

耶鲁团队的“化学魔术”：24步巧搭分子乐高

面对如此棘手的分子，研究者Herzon等人通过研究设计了一条仅有24步的合成路径，在天然产物合成领域，这堪称“高速公路”。研究人员开发了三种全新的托酚酮合成方法，并设计了一种“连接器”式双碳试剂，将两个托酚酮环精准地拼接在一起。

研究者表示，这些方法不仅让合成路线更短，还让它变得模块化；就像玩乐高一样，他们可以随意替换“积木从而制造出各种Gukulenin A的衍生物。

结构决定疗效：谁才是真正的“抗癌英雄”？

利用这种模块化策略，研究者合成了15种Gukulenin A的类似物并逐一测试其抗癌活性。结果发现，双托酚酮结构与醛基是抗癌活性的“灵魂所在”，而其它部分结构竟可被简化甚至替换却不影响药效。这一发现意味着，未来药物开发中或许无需照搬天然分子的全部复杂结构，只需保留其“核心功能团”，就能设计出更稳定、更易合成的候选药物。

Herzon表示，这项研究为他们揭示了Gukulenin A的抗癌机制打开了大门，也为开发简化版抗癌药物奠定了坚实基础，下一步，他们将深入探究该分子在细胞内的作用靶点并推动其简化类似物进入临床前研究。从深海海绵到抗癌新药候选，Gukulenin A的合成之旅不仅是合成化学的胜利，更是人类向自然学习的智慧体现。正如Gupta所说，我们不只是合成一个分子，更是学会了一种新的化学语言—一种未来可以用来对抗更多疾病的语言。或许不久的将来，更多来自海洋的“神秘分子”将在实验室中被唤醒，成为人类对抗癌症的新武器。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

VAANI GUPTA,ZECHUN WANG,JOSHUA B. COMBS, et al. Three-component assembly and structure–function relationships of (–)-gukulenin A. Science,2025. doi:10.1126/science.aea9310.